г. Москва, ул. Абельмановская, д. 4
Тел: +7 (495) 790-49-70

Европейское руководство по ведению пациентов с mycoplasma genitalium инфекцией (2016)

J.S. Jensen,1* M. Cusini,2 M. Gomberg,3 H. Moi4.

Microbiology and Infection Control, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy
Moscow Scientific and Practical Centre of Dermatovenereology and Cosmetology, Moscow, Russia
Olafia Clinic, Oslo University Hospital, Institute of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway

*Correspondence: J.S. Jensen. E-mail: jsj@ssi.dk

2016 European guideline on Mycoplasma genitalium infections. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Oct;30(10):1650-1656.

Введение

Микоплазмы являются наименьшими из микроорганизмов1. В урогенитальном тракте обитают M.genitalium, Ureaplasma urealyticum, U.parvum и M.hominis. В данном руководстве M.hominis и уреаплазмы не рассматриваются.

Mycoplasma genitalium впервые были изолированы в 1980 г2. M.genitalium однозначно ассоциированы с НГУ у мужчин и еще сильнее – с нехламидийным негонококковым уретритом (НХНГУ). Распространение M.genitalium у мужчин с НХНГУ варьирует от 10 до 35%, что свидетельствует о значительной этиологической роли этого микроорганизма. Для сравнения, M.genitalium выявляют лишь у 1-3,3% мужчин и женщин в общей популяции.4-7 Несколько исследований женщин показали ассоциацию между M.genitalium и уретритом, цервицитом, эндометритом и воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ).8-12 В недавнем мета-анализе были выявлены значительные ассоциации между M.genitalium и цервицитом [среднее отношение шансов (ОШ) 1,66] и ВЗОМТ (среднее ОШ 2,14). M.genitalium ассоциированы с преждевременными родами (среднее ОШ 1,89) и спонтанным абортом (среднее ОШ 1,82). Однако распространение M.genitalium среди беременных женщин в Европе – низкое, 14-15 чем обусловлена низкая значимость при этих заболеваниях. Исследования показали ассоциацию с повышенным риском трубного фактора бесплодия (среднее ОШ 2,43). В исследовании, которое учитывало ко-инфекцию Lis et al эта ассоциация была даже сильнее.13

Персистенция M.genitalium после лечения антибиотиками ассоциирована с рецидивирующим или персистирующим НГУ, при которых доля M.genitalium достигает 40%.16 В недавнем мета-анализе персистирующие M.genitalium были ассоциированы с персистирующим уретритом со средним ОШ 26. Таким образом, неудачи при эрадикации M.genitalium ведут к персистирующему или рецидивирующему заболеванию у подавляющего большинства мужчин с продолжающейся инфекцией, поэтому диагностика и оптимальная терапия чрезвычайно важны. Было показано, что M.genitalium облегчает передачу ВИЧ, в частности в исследованиях из Африки южнее Сахары.18-20 Таким образом, неуспех эрадикации M.genitalium может играть важную роль в увеличении риска распространения ВИЧ.

Передача

Передача прежде всего происходит посредством прямого генито-генитального контактов слизистых. M.genitalium были выявлены с помощью МАНК и культурального исследования в аноректальных образцах,21,22 была установлена передача посредством пенильно-анальных контактов.23 По-видимому, оро-генитальные контакты имеют большое значение, так как известно, что носительство M.genitalium в ротоглотке случается редко.24,25 Не было систематических исследований по передаче от матери к ребенку при родах, тем не менее M.genitalium выявляли в верхних дыхательных путях новорожденных.26 Риск приобретения M.genitalium еще не изучен Учитывая, что концентрация M.genitalium в клинических образцах меньше концентрации C.trachomatis,27 можно предположить, что первая инфекция чуть менее контагиозна, чем хламидии. Данные по глобальной распространенности отсутствуют. У пациентов с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), частота выявления M.genitalium составляет от 60 до 85% от частоты C.trachomatis, однако в общей популяции это отношение значительно ниже.4,6

В сравнении с C.trachomatis, пиковый возраст по частоте инфицированния M.genitalium на 5 лет больше как для мужчин так и для женщин и остается более высоким в старшей возрастной группе.28,29

Клинические признаки

Урогенитальная инфекция

Симптомы и признаки у женщин

Среди посетительниц клиник ИППП 40-75% являются бессимптомными.11,12
Симптомы относятся к цервикальной или уретральной инфекции и включают усиление или изменение вагинальных выделений (<50%), дизурию или повелительные позывы на мочеиспускание (30%) а, изредка, межменстуальные или посткоитальные кровотечения или меноррагии.11,12,30
Цервицит
Ректальная и фарингеальная инфекции в большинстве случаев бессимптомны.
Боль внизу живота (<20%) должна насторожить в отношении ВЗОМТ.

Осложнения у женщин

ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит).
Трубный фактор бесплодия (возможно).
Может развиться Реактивный артрит, приобретенный половым путем (РеАППП).

Симптомы и признаки у мужчин

У 70% пациентов некоторых клиник ИППП выявляют симптомы.32
Уретрит (острый, персистирующий и рецидивирующий).
Дизурия.
Выделения из уретры
Проктит
Баланопостит был ассоциирован с детекцией M.genitalium в одном исследовании.33

Осложнения у мужчин

Может развиться РеАППП.31
Может развиться эпидидимит.

Инфекция глаз

Инфицирование глаз может проявляться конъюнктивитом у взрослых, однако этот вопрос не подвергался систематическому изучению. Конъюнктивит новорожденных не исследован.

Показания для лабораторного исследования [IV;C]

Симптомы

Симптомы или признаки уретрита у мужчин
Слизисто-гнойный цервицит
Цервикальные или вагинальные выделения с факторами риска по ИППП.
Межменструальное или посткоитальное кровотечение
Острая тазовая боль и/или ВЗОМТ
Острый эпидидимоорхит у мужчин <50 лет.

Факторы риска

Любые из вышеприведенных симптомов у постоянного сексуального партнера.
Лица с рискованным сексуальным поведением (возраст <40 лет и больше 3 новых сексуальных партнеров в течение года). Роль тестирования бессимптомных лиц на M.genitalium для общественного здоровья не определена. Необходимо принимать во внимание локальные эпидемиологические данные в решении этого вопроса.
Сексуальные партнеры лиц с ИППП или ВЗОМТ, в частности сексуальные партнеры лиц с выявленными M.genitalium.
Родоразрешение или другие процедуры, которые связаны с нарушением цервикального барьера.
Регулярное тестирование мужчин, имеющих сексуальные контакты с мужчинами (МСМ) включая забор анальных образцов, что необходимо проводить вследствие повышенного риска передачи ВИЧ.

Лабораторная диагностика [III; B]

Рекомендуемые лабораторные исследования

Для диагностики следует использовать только методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), которые выявляют специфическую последовательность аминокислот M.genitalium (ДНК или РНК) в клинических образцах [III, B], Однако в настоящее время отсутствуют тест-системы, которых оценивали по стандарту FDA (США). Имеющиеся тест-системы, маркированные СЕ (Европейское соответствие), что подтверждает согласованность с законодательством Европейского Союза также ограничены неполной валидацией. Поэтому чрезвычайно важно, чтобы диагностические лаборатории с осторожностью использовали какие-либо местные или коммерческие протоколы исследований и участвовали во внешнем контроле качества (ВКК) согласно схемам EQUALIS (http://www.equalis.se/sv/vaar-verksamhet/extern-kvalitetssaekring/kvalitetssaek ringsprogram/m-r/mycoplasma-genitalium-nukleinsyra-288/). Данная схема ВКК показала значительные различия в чувствительности исследований разных лабораторий.

Учитывая широкую распространенность резистентности макролидов в Европе рекомендовано все положительные образцы исследовать на предмет наличия мутаций макролид-резистентности. Для этой цели доступны ряд методов.29,35-39 Основным принципом выбора этих методов являются: (1) возможность их практического внедрения в лаборатории и (2) их чувствительность. Последний аспект варьирует значительно между исследованиями.

Определение резистентности к моксифлоксацину может быть выполнено с помощью молекулярных методов, хотя взаимосвязь между мутацией в parC и резистентностью к моксифлоксацину in vitro не вполне определены. В настоящее время детекция мутации резистентности к моксифлоксацину в качестве рутинного исследования в Европе скорее не рекомендована, так как уровень резистентности низкий (<5%), однако это следует проводить в Азиатско-Тихоокеанском регионе, где резистентность к моксифлоксацину широко распространена,41-43 или пациент приобрел инфекцию в этом регионе.

Клинические образцы

Нелегко дать точные рекомендации относительно оптимального клинического образца. Первая порция мочи от мужчин и женщин является хорошим образцом для диагностики, который может быть получен пациентом самостоятельно.28 Отсутствуют данные о времени задержки мочеиспускания перед получением образца, но можно пользоваться рекомендациями по забору образцов для исследования на C.trachomatis. Вагинальный секрет (взятый врачом или самим пациентом) также обеспечивает достаточную чувствительность.44-46

Нет исследований, оценивающих время между сексуальным контактом и тестированием, но по аналогии с C.trachomatis считают, что 2х недельный интервал является минимальным инкубационным периодом. Анальные образцы необходимо получить у МСМ, в противном случае можно упустить до 70% инфекции.47 Аналогичная рекомендация имеет отношение и к женщинам из группы риска.22 Неясной является ассоциация между анальной инфекцией и наличием симптомов, однако инфекция будет иметь тенденцию к распространению при отсутствии детекции и лечения.

В большинстве случаев имеет смысл применять тот же метод забора материала, как и для C.trachomatis. Однако некоторые транспортные среды такие как Aptima® (Hologic, США) используют транспортную среду, предназначенную для выявления C.trachomatis, с помощью МАНК, могут лизировать M.genitalium, что может приводить к снижению чувствительности исследования. Этот феномен необходимо тщательно оценивать, используя домашние тест-системы, даже в тех случаях, когда инструмент для взятия и реактивы для очистки нуклеиновых кислот не включены в набор [III B].

Лечение

Информация, пояснения и советы пациенту

Пациенты с инфекцией должны воздерживаться от незащищенных сексуальных контактов до тех пор, пока они или их партнеры закончат лечение, симптомы разрешатся, а контрольные исследования будут отрицательными [IV;C].
Пациентов с M.genitalium инфекцией (и их сексуальных контактов) следует проинформировать об инфекции, включая подробности о путях передачи, ее предупреждении и осложнениях. Рекомендовано предоставить вербальную и письменную информацию. Информационные буклеты для пациентов доступны на вебсайте IUSTI [IV;C].
Пациентов с анальной инфекцией, в т.ч. МСМ, необходимо информировать о риске передачи посредством анальных контактов, и о том, что от такой инфекции может быть более трудно избавиться. Соответственно необходимо проводить контрольные исследования после лечения.
У пациентов с M.genitalium инфекцией необходимо проводить скрининг на другие ИППП, включая сифилис, C.trachomatis, N.gonorrhoae, ВИЧ и T.vaginalis [IV;C].

Беременность

M.genitalium инфекция во время беременности может быть ассоциирована с умеренным риском спонтанного аборта и преждевременных родов.13 При сохранении чувствительности к макролидам 5-дневный курс азитромицина обычно является приемлемым. Выбор антибиотика при наличии резистентности к макролидам – сложная задача. При этом риск от лечения имеющимися препаратами может быть больше, чем риск нежелательных исходов беременности. Поэтому лечение, особенно у женщин с макролид-резистентной M.genitalium инфекцией может быть отложено до родоразрешения. Пристинамицин считается безопасным при беременности и после консультации с опытным микробиологом может быть назначен женщинам с наличием симптоматики. Несмотря на то, что мало известно про передачу инфекции во время родов, новорожденные подлежат наблюдению. Особенно обращают внимание на такие симптомы как конъюнктивит и респираторная инфекция [IV;C].

Показания к терапии [IV;C]

Выявление M.genitalium-специфичных последовательностей нуклеиновых кислот в клинических образцах.
Текущие партнеры пациента с M.genitalium должен получить такое же лечение как и сам пациент.
Если текущий партнер не является для оценки состояния и тестирования, ему следует предложить эпидемиологическое лечение по той же схеме, как и основному пациенту.
По эпидемиологическим показаниям лечение показано всем недавним сексуальным партнерам (за предшествующие 3 месяца). В идеале следует до начала лечения проводить тестирование на M.genitalium с помощью МАНК всем партнерам и, по результатам исследования назначать лечение.

Лечение

Лечение лиц с урогенитальной инфекцией предотвращает сексуальную передачу и вероятно может уменьшить риск осложнений, включая ВЗОМТ5 и трубный фактор бесплодия.13

Только некоторые классы антибактериальных препаратов активны в отношении микоплазм: тетрациклины, макролиды и фторхинолоны.

Доксициклин имеет слабую эффективность,48-51 частота излечения колеблется между 30 и 40% в то время как азитромицин в дозе 1 г обеспечивает элиминацию в 85% случаев макролид-чувствительной M.genitalium инфекции. Повсеместный рост резистентности к макролидам значительно снижает общую частоту излечения. Наиболее вероятная причина этого в применении азитромицина в дозе 1 г без контрольного исследования с последующим распространением резистентных штаммов.

Азитромицин в виде пролонгированного курса при котором после 500 мг в первый день пациент принимает 250 мг в 2-5 дни (1,5 г общая доза) рекомендован в качестве основного лечения M.genitalium инфекции. Использование 5-и дневного курса азитромицина или других макролидов после неудачного лечения 1 г этого препарата или в случае, когда изначально имеется резистентность к макролидам не приведет к эрадикации M.genitalium.

Частота резистентности к макролидам имеет значительную географическую вариативность, однако там, где применяли азитромицин 1 г в качестве однократной дозы для лечения НГУ ее обнаруживают в 30-45% случаев.29,40,43,52

Джозамицин широко применяется в России в дозе 500 мг трижды в день на протяжении 10 дней, однако он не приводит к эрадикации макролид-резистентных штаммов.53-56

Моксифлоксацин – чаще всего используют в качестве препарата второй линии. Это бактерицидный антибиотик, обеспечивающий 100% элиминацию при инфицировании чувствительными штаммами. Однако к нему появилась резистентность,, при этом частота неуспеха терапии достигла 30%, особенно у пациентов Азиатско-тихоокеанского региона. При этом значительная доля штаммов имеет еще и резистентность к макролидам, что сильно ограничивает возможности лечения.42, 57-59

Пристинамицин является единственным антибиотиком с документированной активностью у пациентов с неудачей терапии и азитромицином и моксифлоксацином. Многие из этих пациентов также неудачно лечились пролонгированным курсом доксициклина (100 мг дважды в день на протяжении 14 дней).59 В Европе пристинамицин зарегистрирован только в Франции, однако может быть получен после специального разрешения в большинстве Европейских стран. Его необходимо использовать в максимальной рекомендованной дозе по 1 г внутрь четыре раза в день на протяжении 10 дней, поскольку эти пациенты используют свой последний возможный шанс излечения и уменьшение дозы может привести к неудаче. В случае пристинамицина также были случаи неудачи лечения, однако в этих случаях до конца не ясно влияние приверженности к лечению.

Рекомендованное лечение для неосложненной инфекции M.genitalium при отсутствии макролид-резистентных мутаций [IIb;B]

Азитромицин 500 мг в первый день, затем 250 мг с 2го по 5й день внутрь
Джозамицин 500 мг три раза в день в течение 10 дней [IV;C].

Рекомендованное лечение для неосложненной инфекции M.genitalium при наличии макролид-резистентных мутаций [IIb;B]

Моксифлоксацин 400 мг в день на протяжении 7-10 дней внутрь. Оптимальная продолжительность лечения неясна, в некоторых наблюдательных исследованиях выявлена более высокая частота эрадикации после более длинного курса при цервиците.57

Рекомендованное лечение второй линии для неосложненной персистирующей M.genitalium инфекции [IIb;B]

Моксифлоксацин 400 мг в день на протяжении 7-10 дней внутрь.

Рекомендованное лечение третьей линии для лечения персистирующей M.genitalium инфекции после азитромицина и моксифлоксацина [III;B]

Доксициклин 100 мг два раза в день в течение 14 дней может быть рекомендован с вероятностью эрадикации 30%. При этом следует уведомить пациента о слабой эффективности этого препарата, необходимости сексуального воздержания или использования презерватива.
Пристинамицин 1 г четыре раза в день на протяжении 10 дней внутрь. Пациент должен быть информирован о строгом режиме приема и схемы дозирования препарата.

Рекомендованное лечение осложненной M.genitalium инфекции (ВЗОМТ, эпидидимит) [IV;C]

Моксифлоксацин 400 мг в день в течение 14 дней внутрь.60

Уведомление партнера

Для улучшения исхода лечения после установления диагноза специально обученный специалист уведомляет контактных лиц [IV;C].
Постоянный или текущий партнер должен пройти тестирование и лечение теми же антимикробными препаратами, что и основной пациент [IV;C].
Если партнер не явился для оценки симптомов и тестирования, ему следует предложить эпидемиологическое лечение такое же, как и основному пациенту [IV;C].
Недавних сексуальных партнеров (в течение предыдущих 3 месяцев) следует оповестить и предложить им тестирование на M.genitalium и другие ИППП [IV;C].

Последующее наблюдение и контрольные исследования

Контрольное исследование следует предлагать всем пациентам ввиду высокой распространенности резистентности к макролидам, которая могла сформироваться ранее или развиться во время лечения азитромицином. Контрольное исследование особенно актуально ввиду отсутствия рутинного тестирования резистентности к фторхинолонам [III; B]. Эта рекомендация отличается от руководств Британской ассоциации сексуального здоровья и ВИЧ (BASHH) и Центра контроля заболеваемости (CDC),61,62 где контрольные исследования в асимптомных случаях не рекомендованы. Однако много неуспешно пролеченных пациентов к началу лечения имеют минимальные или вовсе не имеют каких-либо симптомов, тем не менее инфекция у них персистирует, следовательно возрастает риск распространения резистентных штаммов в обществе. Образцы для контрольного исследования следует собирать не ранее чем через 3 недели после начала лечения [III,B]. У большинства успешно пролеченных пациентов M.genitalium прекращает определяться в течение 1 недели, однако тест может быть и ложно-негативным у пациентов с неудачей лечения.63

Благодарности.

Гилберт Дондерс, Падди Хорнер, Анна Олсен, Кит Редклиф, Джанфранко Спитери и Генри де Риз

Предполагаемая дата ревизии этого руководства – 2018 г.

Вернуться в раздел Статьи